Frankfurt am Main được nhắc đến lần đầu tiên vào ngày 22 tháng 2 năm 794 trong một văn kiện của vua Charlemagne (Karl der Große) gửi đến Tu viện Sankt Emmeram ở Regensburg. Trong văn kiện viết bằng tiếng La Tinh này có ghi là: "...actum super fluvium Moin in loco nuncupante Franconofurd" (...cấp ở sông Main tại một nơi được gọi là Frankfurt). Thật ra việc dân cư liên tục đến khu đồi này từ thời kỳ Đồ Đá mới đã được chứng minh. Cũng tại nơi này sau đó đã hình thành một doanh trại quân sự La Mã cổ xưa và trong triều đại Merowinger là triều đình của vua Vương quốc Frank. Vào năm 843, Frankfurt có thời gian đã trở thành nơi ngự trị quan trọng nhất của các vua thuộc vương quốc Frank Đông và là nơi tổ chức Hội nghị Đế chế (Reichstag) của Đế quốc La Mã Thần thánh. Vào năm 1220, Frankfurt trở thành thành phố đế chế tự do (Freie Reichsstadt).

Vào năm 1356, Sắc lệnh vàng (tiếng Ta tinh: aurea bulla) tuyên bố Frankfurt trở thành nơi bầu cử chính thức của các vị vua của người La Mã sau khi một số cuộc bầu cử nhà vua đã được tiến hành tại đây. Bắt đầu từ năm 1562 các vị Hoàng đế của Đế quốc La Mã Thần thánh cũng được làm lễ đăng quan tại đây, mà vị Hoàng đế cuối cùng là Franz II của Vương triều Habsburg.

Vào thế kỷ 18, thành phố Frankfurt am Main là quê hương của đại thi hào Đức Johann Wolfgang von Goethe.[2] Sau khi Đế quốc La Mã Thần thánh bị tan rã, Frankfurt gia nhập Liên minh Rhein và trở thành kinh đô của Đại Công quốc Frankfurt ngắn ngủi (1810-1813) dưới thời của hầu tước Karl Theodor von Dalberg.

Sau đó Frankfurt trở thành thành phố tự do, lần này thì trong Liên minh Đức. Quốc hội liên bang (Liên minh Đức) được tổ chức tại thành phố này. Vào năm 1848 trong các quốc gia Đức xảy ra cuộc Cách mạng tháng 3. Đại hội Quốc gia Frankfurt được triệu tập đã họp trong Nhà thờ Thánh Phaolô (Frankfurt).

Trong cuộc chiến tranh Phổ-Áo 1866 Frankfurt trung thành với liên minh. Ý kiến công chúng nghiên về phía của Áo và hoàng đế nhiều hơn mặc dầu tại Frankfurt cũng đã có nhiều ý kiến kêu gọi cho một liên minh tự nguyện với vương quốc Phổ vì những lý do kinh tế và ngoại giao. Vào ngày 18 tháng 7 thành phố bị đạo quân Rhein của Phổ chiếm đóng và phải chịu trả tiền đền bù chiến tranh nặng nề. Ngày 2 tháng 10 nước Phổ chính thức chiếm cứ thành phố và vì thế mà thành phố cuối cùng đã mất đi thể chế như là một nhà nước độc lập của mình. Frankfurt được chia về cho quận Wiesbaden của tỉnh Hessen-Nassau.

Việc xâm chiếm này thật ra đã có lợi cho sự phát triển kinh tế của thành phố để trở thành một trung tâm công nghiệp với dân cư tăng trưởng nhanh chóng. Frankfurt sáp nhập nhiều địa phương lân cận trong những thập niên tiếp theo và mở rộng diện tích thành gấp hai lần so với thời gian trước năm 1866. Đầu thế kỷ 20 Frankfurt vì thế là thành phố có diện tích lớn nhất của Đức trong một thời gian ngắn.

Trong thời gian của Chủ nghĩa Xã hội Quốc gia 9.000 người Do Thái từ Frankfurt đã bị chở đi trại tập trung. Trong Chiến tranh thế giới thứ hai các cuộc bỏ bom của quân đội đồng minh đã phá hủy gần như toàn bộ khu phố cổ và khu phố trung tâm. Nhưng quang cảnh thành phố mà cho đến năm 1944 là gần như vẫn thuộc về thời kỳ Trung cổ - ngay từ thời gian đấy đã là độc nhất vô nhị cho một thành phố lớn của Đức – cũng đã bị mất đi trong thời kỳ xây dựng hiện đại. Nhiều phần rộng lớn của khu phố cổ ngày xưa mang quang cảnh của những công trình xây dựng bê tông từ những năm 50, tại những nơi mà ngày xưa là một hệ thống nhằng nhịt những đường phố nhỏ giữa những ngôi nhà cổ đứng sát cạnh nhau.

Sau khi chiến tranh chấm dứt quân đội Mỹ đặt trụ sở chính tại Frankfurt. Tiếp theo đó Frankfurt trở thành trụ sở hành chánh cho ba vùng do quân đội Mỹ, Anh và Pháp chiếm đóng. Trong cuộc bầu cử chọn thủ đô liên bang, Frankfurt đã thất bại sít sao trước Bonn là thành phố được ưa chuộng của Konrad Adenauer. Một tòa nhà quốc hội đã được xây dựng ở Frankfurt và ngày nay là trụ sở của Đài truyền thanh Hessen. Trong thời gian sau chiến tranh thành phố đã phát triển trở thành một vùng đô thị kinh tế và trở thành trụ sở của Ngân hàng Trung ương châu Âu năm 1999.